mRNA in exosomas as a liquid biopsy in non-Hodgkin Lymphoma: a multicentric study by the Spanish Lymphoma Oncology Group

Abstract

Determinar la viabilidad de los ARNm (C-MYC, BCL-XL, BCL-6, NF-κβ, PTEN y AKT) en exosomas de plasma como un método de biopsia líquida para monitorizar y la evolución pronóstica en linfomas de células B. Los exosomas se aislaron de 98 pacientes con linfoma de células B y 68 controles sanos. Los ARNm se analizaron mediante PCR cuantitativa. También se estudiaron 31 muestras adicionales después del tratamiento. En la serie de linfoma general y folicular, la presencia de ARNm de AKT se asoció con una respuesta deficiente al tratamiento basado en rituximab. Los pacientes con la primera recaída o progresión de la enfermedad mostraron un menor porcentaje de ARNm de PTEN y BCL-XL. La presencia de ARNm de BCL-6 se asoció con una alta tasa de mortalidad. La ausencia de ARNm de PTEN en la serie general y la presencia de ARNm de C-MYC en linfomas foliculares se asociaron con una supervivencia libre de progresión corta. BCL-6 y C-MYC mRNA fueron variables pronósticas independientes de la supervivencia global. El ARNm de C-MYC puede proporcionar información pronóstica con respecto a la supervivencia global. El ARNm de BCL-XL y el aumento del ARNm de BCL-6 en muestras posteriores al tratamiento podrían servir como marcadores de monitorización molecular. Este es el primer gran estudio para evaluar los valores pronósticos y predictivos del ARNm asociado al tumor pretratamiento en exosomas. BCL-6 y C-MYC mRNA positivos en muestras de pretratamiento fueron predictores de peor PFS en comparación con los pacientes con ARNm negatividad. La positividad del mRNA de C-MYC también fue un predictor estadísticamente significativo de la incapacidad de obtener una respuesta completa con la terapia de primera línea.

Determinar a viabilidade de los ARNm ( C- MYC, BCL- XL, BCL-6, NF-κβ, PTEN y AKT) en exosomas de plasma como un método de biopsia líquida para a monitorización e evolución pronóstica en linfomas de células B. Os exosomas aisláronse de 98 pacientes con linfoma de células B e 68 controis sanos. Os ARNm analizaronse mediante PCR cuantitativa. Tamén se estudaron 31 muestras adicionais despois do tratamento. Na serie de linfoma xeral e olicular, a presencia de ARNm de AKT asociouse cunha resposta deficiente ao tratamento baseado en rituximab. Os pacientes coa primera recaída a progresión da enfermidade mostraron un menor porcentaxe de ARNm de PTEN y BCL- XL. A presencia de ARNm de BCL-6 asociouse con unha alta tasa de mortalidade. A ausencia de ARNm de PTEN na serie xeral e a presencia de ARNm de C- MYC en linfomas foliculares asociaronse coa supervivencia libre de progresión tala. BCL-6 y C- MYC mRNA foron variables pronósticas independentes da supervivencia global. O ARNm de C- MYC pode proporcionar información pronóstica con respecto da supervivencia global. O ARNm de BCL- XL e o aumento do ARNm de BCL-6 nas mostras posteriores ao tratamiento poderían servir como marcadores de monitorización molecular. Este é o primer gran estudio para evaluar os valores pronósticos e predictivos do ARNm asociado ao tumor pretratamento en exosomas. BCL-6 y C- MYC mRNA positivas en muestras de pretratamento foron predictores de peor PFS en comparación cos pacientes con ARNm negatividad. A positividade do mRNA de C- MYC tamen foi un predictor estadísticamente significativo da incapacidade de obter unha respuesta completa coa terapia de primeira línea.

To determine the feasibility of mRNAs (C-MYC, BCL-XL, BCL-6, NF-κβ, PTEN and AKT) in exosomes of plasma as a liquid biopsy method for monitoring and prognostic evolution in B-cell lymphomas. Exosomes were isolated from 98 patients with B-cell Lymphoma and 68 healthy controls. mRNAs were analyzed by quantitative PCR. An additional 31 post-treatment samples were also studied. In the general and follicular lymphoma series, the presence of AKT mRNA was associated with poor response to rituximab-based treatment. Patients with first relapse or disease progression showed a lower percentage of PTEN and BCL-XL mRNA. The presence of BCL-6 mRNA was associated with a high death rate. The absence of PTEN mRNA in the general series, and presence of C-MYC mRNA in follicular lymphomas, were associated with short progression-free survival. BCL-6 and C-MYC mRNA were independent prognostic variables of overall survival. C-MYC mRNA may provide prognostic information with respect to overall survival. BCL-XL mRNA and increase of BCL-6 mRNA in post-treatment samples could serve as molecular monitoring markers. This is the first large study to evaluate the prognostic and predictive values of pretreatment tumor-associated mRNA in exosomes. BCL-6 and C-MYC mRNA positivity in pretreatment samples were predictors of worse PFS compared to patients with mRNA negativity. C-MYC mRNA positivity was also a statistically significant predictor of inability to obtain complete response with first-line therapy.